Dishonored 2 acontece 15 anos depois de A Praga de Dunwall. O Império entra no caos depois da Princesa Emily Kaldwin ter sido destronada por um “usurpador de outro mundo”, tornando-se uma fora-da-lei aos olhos da sociedade.
Emily segue então os passos do seu mentor, Corvo Attano, que a treina até tornar-se uma Assassina. Armada com a marca do Outsider, Emily entra numa aventura para reclamar o seu título e restaurar o poder que se perdeu.
A acção decorre na terra natal de Corvo, a cidade de Karnaca na Ilha de Serkonos, uma das quatro grandes ilhas do Império.